Информационный портал о сахарном диабете. - Информационный портал о диабете

Антитромбоцитарная терапия

АСПИРИН

Атеросклероз и тромбоз сосудов являются основными причинами развития сердечно-сосудистых болезней, к которым больные диабетом в 4-5 раз более склонны, чем лица без диабета. При этом тромбоциты у больных диабетом обладают повышенной склонностью к агрегации. Ведущим механизмом является повышенная продукция тромбоксана – активного вазоконстриктора и тромбоцито-агреганта. У больных СД2, страдающих сердечно-сосудистыми болезнями, его содержание оказалось повышенным. Аспирин блокирует синтез тромбоксана и потому может использоваться для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий при сахарном диабете у лиц с повышенным риском к ним – возраст более 40 лет или другие факторы. Несмотря на доказанную эффективность, аспирин в недостаточной степени назначается больным сахарным диабетом. Американская диабетическая ассоциация дает следующие рекомендации по назначению Аспирина больным сахарным диабетом, независимо от пола:

- для вторичной профилактики 75-162 мг/сут. больным СД2, когда в анамнезе больного инфаркт миокарда, аорто-коронарное шунтирование, инсульт или транзиторные ишемические атаки, болезни периферических сосудов, перемежающаяся хромота и/или стенокардия;

- для первичной профилактики 75-162 мг/сут. больным СД2, при повышенном сердечно-сосудистом риске, включая возраст более 40 лет или при наличии других факторов риска (сердечно-сосудистые болезни в семье, АГ, курение, дислипидемия, альбуминурия)

- для первичной профилактики больным СД1 при повышенном риске сердечно-сосудистых болезней, включая возраст более 40 лет, или при наличии других факторов риска (сердечно-сосудистые болезни в семье, АГ, курение, дислипидемия, альбуминурия)

- аспирин не следует назначать при аллергии к нему, склонностью к кровотечениями, при антикоагулянтной терапии, недавних желудочно-кишечных кровотечениях и клинически активном гепатите. В указанных случаях следует выбирать другие антитромбоцитарные препараты (клопидогрел, в частности).

- аспирин не рекомендуется назначать больным в возрасте моложе 21 года, так как при этом повышается риск развития синдром Рея. Исследований у больных в возрасте моложе 30 лет не проводилось.

Механизм действия. Полагают, что противовоспалительные и антикоагулянтные свойства аспирина являются теми ключевыми факторами, которые оказывают благоприятное воздействие на течение атеросклероза и гиперкоагуляцию у инсулинорезистентных больных СД2. В процессе воспаления принимают участие простагландины. Аспирин влияет на продукцию простагландинов и тем самым влияет на воспалительный процесс. Антикоагулянтное действие аспирина связано со способностью аспирина подавлять продукцию тромбоксана А2 тромбоцитов.

Фармакокинетика. При рекомендуемой низко-дозовой терапии, перорально принятый Аспирин быстро абсорбируется в неизменном виде (70%) и гидролизированной салициловой кислоты (30%). Всасывание происходит преимущественно из тонкого кишечника, хотя небольшие количества абсорбируются и в желудке. Скорость всасывания зависит от вида таблетки (в оболочке или без и т.п.), времени опорожнения желудка, рН желудка и кишечника и присутствия пищи. Дискуссии ведутся вокруг рекомендаций приема Аспирина или запивая полным стаканом воды или с пищей, в минимальной степени раздражающей желудок; все это не влияет на всасывание Аспирина. После всасывания салицилат распределяется широко среди жидкостей тела и тканей. Он проникает через плацентарный барьер и присутствует в молоке.

Печень является главным местом метаболизма салицилатов, но и в других тканях они подвергаются превращению. Салицилат выводится преимущественно почками. Период полувыведения Аспирина составляет 15-20 мин, так как он очень быстро гидролизуется до салициловой кислоты. Период полувыведения салициловой кислоты 3,5-4,5 часа и зависит от дозы препарата.

Взаимодействие с препаратами. Аспирин усиливает действие перечисленных ниже лекарственных средств (при необходимости одновременного назначения АСК с перечисленными средствами следует рассмотреть вопрос о необходимости уменьшения дозы указанных препаратов):

- метотрексата за счет снижения почечного клиренса и вытеснения его из связи с белками; сочетание аспирина с метотрексатом сопровождается повышенной частотой развития побочных эффектов со стороны органов кроветворения; применение аспирина совместно с метотрексатом противопоказано, если доза последнего превышает 15 мг в неделю и, возможно, с осторожностью - при дозе метотрексата менее 15 мг в неделю;

- гепарина и непрямых антикоагулянтов за счет нарушения функции тромбоцитов и вытеснения непрямых антикоагулянтов из связи с белками;

- при одновременном применении с антикоагулянтами, тромболитическими и антиагрегантными средствами (тиклопидин) отмечается увеличение риска кровотечений в результате синергизма основных терапевтических эффектов применяемых препаратов;

- при одновременном применении с препаратами, обладающими антикоагулянтным, тромболитическим или антиагрегантным действием отмечается усиление повреждающего действия на слизистую оболочку ЖКТ;

- селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, что может привести к повышению риска кровотечения из верхних отделов ЖКТ (синергизм с аспирином);

- дигоксина вследствие снижения его почечной экскреции, что может привести к его передозировке;

- сахароснижающих препаратов за счет сахароснижающих свойств самого аспирина и вытеснения производных сульфонилмочевины из связи с белками плазмы крови;

- при одновременном применении с вальпроевой кислотой увеличивается ее токсичность за счет вытеснения из связи с белками плазмы крови;

- нестероидных противовоспалительных препаратов и производных салициловой кислоты в высоких дозах (повышение риска ульцерогенного эффекта и кровотечения из ЖКТ в результате синергизма действия);

- этанола (алкогольные напитки) (повышенный риск повреждения слизистой оболочки ЖКТ и удлинение времени кровотечения в результате взаимного усиления эффектов аспирина и этанола).

Одновременное назначение аспирина в высоких дозах может ослаблять действие перечисленных ниже лекарственных средств (при необходимости одновременного назначения аспирина с перечисленными препаратами следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции дозы перечисленных ниже средств):

- любые диуретики (при совместном применении с аспирином в высоких дозах отмечается снижение скорости клубочковой фильтрации в результате снижения синтеза простагландинов в почках);

- ингибиторы АПФ (отмечается дозозависимое снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в результате ингибирования простагландинов, обладающих сосудорасширяющим действием, соответственно ослабление гипотензивного действия. Клиническое значение снижение СКФ отмечается при суточной дозе Аспирина более 160 мг. Кроме того, отмечается снижение положительного кардиопротекторного действия ингибиторов АПФ, назначенных пациентам для лечения хронической сердечной недостаточности. Этот эффект также проявляется при применении совместно с аспирином в больших дозах);

- препараты с урикозурическим действием - бензбромарон, пробенецид (снижение урикозурического эффекта вследствие конкурентного подавления почечной канальцевой экскреции мочевой кислоты).

При одновременном применении с ибупрофеном отмечается антагонизм в отношении необратимого угнетения тромбоцитов, обусловленного действием аспирина, что приводит к снижению кардиопротекторных эффектов аспирина. Поэтому не рекомендуется сочетание аспирина с ибупрофеном у больных с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний

При одновременном применении с системными глюкокортикоидами, отмечается усиление элиминации салицилатов и соответственно ослабление их действия. При сочетанном применении глюкокортикоидов и салицилатов следует помнить, что во время лечения уровень салицилатов в крови снижен, а после отмены глюкокортикоидов возможна передозировка салицилатов.

Препараты, дозы и схемы лечения.

АСПИРИН КАРДИО - таблетки по 100 мг и 300 мг. Таблетки желательно принимать перед едой, запивая большим количеством жидкости. Таблетки принимаются 1 раз/сут. Препарат предназначен для длительного применения.

Показания

Первичная профилактика острого инфаркта миокарда при наличии факторов риска: 100 мг/сут. или 300 мг через день.

Профилактика повторного инфаркта, стабильная и нестабильная стенокардия: 100-300 мг/сут.

Нестабильная стенокардия (при подозрении на развитие острого инфаркта миокарда): начальная доза 100-300 мг (первую таблетку необходимо разжевать для более быстрого всасывания) должна быть принята больным как можно скорее после того, как возникло подозрение на развитие острого инфаркта миокарда. В последующие 30 дней после развития инфаркта миокарда должна поддерживаться доза 200-300 мг/сут. Через 30 дней следует назначить соответствующую терапию для профилактики повторного инфаркта миокарда.

Профилактика инсульта и преходящего нарушения мозгового кровообращения: 100-300 мг/сут.

Профилактика тромбоэмболии после операций и инвазивных вмешательств на сосудах: 100-300 мг/сут.

Профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и ее ветвей: 100-200 мг/сут. или 300 мг через день.

Таким образом, указанные в инструкции к препарату рекомендации несколько отличаются от приведенных выше рекомендаций Американской Диабетической Ассоциации. С учетом тех возможностей, которые предоставляет в России фарминдустрия, доза Аспирина Кардио 100 мг/сут однократно для больных сахарным диабетом будет оптимальной.

Терапевтическая эффективность. Несмотря на большой список противопоказаний, целесообразность лечения Аспирином больных сахарным диабетом однозначно установлена, в качестве ведущего средства первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых болезней. Кроме того, лечение с точки зрения цены также привлекательно.

Ведется дискуссия относительно феномена резистентности к Аспирину у больных диабетом. Аспирин, вероятно, менее эффективен в предотвращении сердечно-сосудистой смерти у больных сахарным диабетом, что основывается на данных исследования EMMACE-2. В нем также показано, что терапия Аспирином может быть особенно эффективна у больных диабетом с нестабильной ИБС.

Ограничения, побочные эффекты и противопоказания. Из побочных действий со стороны пищеварительной системы наиболее часто отмечаются тошнота, изжога, рвота, боли в животе; редко - язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки; очень редко - перфоративные язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения (с соответствующими клиническими симптомами и лабораторными изменениями), преходящие нарушения функции печени с повышением активности печеночных трансаминаз. Со стороны системы кроветворения: назначение Аспирина сопровождается повышенным риском кровотечений вследствие ингибирующего действия аспирин на агрегацию тромбоцитов. Зарегистрировано повышение частоты периоперационных (интра- и постоперационных) кровотечений, гематом, носовых кровотечений, кровоточивости десен, кровотечений из мочеполовых путей. Имеются сообщения о серьезных случаях кровотечений, к которым относятся желудочно-кишечные кровотечения и кровоизлияния в мозг (особенно у больных с артериальной гипертензией, не достигших целевых цифр АД и/или получающих сопутствующую терапию антикоагулянтными средствами), которые в отдельных случаях могут носить угрожающий жизни характер. Кровотечения могут приводить к развитию острой или хронической постгеморрагической/железодефицитной анемии (например, вследствие скрытого кровотечения) с соответствующими клинико-лабораторными признаками и симптомами (астения, бледность, гипоперфузия). Аллергические реакции: реакции повышенной чувствительности с соответствующими лабораторными и клиническими проявлениями, такие как астматический синдром (бронхоспазм), реакции легкой и средней тяжести со стороны кожных покровов, дыхательных путей, ЖКТ и сердечно-сосудистой системы, включая такие симптомы как кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, отек Квинке, ринит, отек слизистой оболочки носа, ринит, кардио-респираторный дистресс-синдром, а также тяжелые реакции, включая анафилактический шок. Со стороны ЦНС: имеются сообщения о случаях появления головокружения, снижения слуха, головной боли, шума в ушах, что может являться признаком передозировки препарата.

Применять с осторожностью:

- при подагре, гиперурикемии, т.к. аспирин в низких дозах снижает экскрецию мочевой кислоты; следует иметь в виду, что аспирин в низких дозах может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных больных (имеющих сниженную экскрецию мочевой кислоты);

- при наличии в анамнезе язвенных поражений ЖКТ или желудочно-кишечных кровотечений;

- при нарушении функции печени (ниже класса В по шкале Чайлд-Пью);

- при нарушении функции почек (КК < 30 мл/мин);

- при бронхиальной астме, хронических заболеваниях органов дыхания, сенной лихорадке, полипозе носа, лекарственной аллергии, в т.ч. НПВП (анальгетики, противовоспалительные, противоревматические средства);

- во II триместре беременности;

- при предполагаемом хирургическом вмешательстве (включая незначительные, например, экстракция зуба), т.к. аспирин может вызывать склонность к развитию кровотечений в течение нескольких дней после приема препарата;

При сочетанном применении со следующими лекарственными средствами/веществами следует соблюдать осторожность:

- метотрексат в дозе менее 15 мг в неделю;

- антикоагулянты, тромболитики или антитромбоцитарные средствами;

- НПВП и производные салициловой кислоты в больших дозах;

- дигоксин;

- пероральные сахароснижающие препараты (производные сульфонилмочевины, особенно) и инсулин;

- вальпроевая кислота;

- алкоголь;

- селективный ингибитор обратного захвата серотонина;

- ибупрофен.

С осторожностью Аспирин назначают больным, имеющим в анамнезе указания на печеночную недостаточность или имеющим в анамнезе указания на почечную недостаточность.

Ингибирование синтеза простагландинов может оказывать отрицательное воздействие на беременность и развитие эмбриона или плода. Применение больших доз салицилатов (более 300 мг/сут) в I триместре беременности ассоциируется с повышенной частотой дефектов развития плода (расщепление верхнего неба, пороки сердца). Назначение салицилатов в I триместре беременности противопоказано. В III триместре беременности салицилаты в высокой дозе (более 300 мг/сут) могут вызывать торможение родовой деятельности, преждевременное закрытие артериального протока у плода, повышенную кровоточивость у матери и плода, а назначение непосредственно перед родами может вызвать внутричерепные кровоизлияния, особенно у недоношенных детей. Назначение салицилатов в III триместре беременности противопоказано. Во II триместре беременности салицилаты можно назначать только с учетом строгой оценки риска и пользы для матери и плода, предпочтительно в дозах не выше 150 мг/сут и непродолжительно. Салицилаты и их метаболиты в небольших количествах проникают в грудное молоко. Случайный прием салицилатов в период лактации не сопровождается развитием побочных реакций у ребенка и не требует прекращения грудного вскармливания. Однако при длительном применении препарата или назначении его в высокой дозе кормление грудью следует немедленно прекратить.

Противопоказания:

- склонность к кровотечениям

- антикоагулянтная терапия

- недавнее желудочно-кишечное кровотечение

- эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в стадии обострения;

- клинически активный гепатит

- выраженная печеночная недостаточность (класс В и выше по шкале Чайлд-Пью);

- бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и других НПВП;

- сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости Аспирина;

- геморрагический диатез;

- сочетанное применение с метотрексатом в дозе 15 мг в неделю и более;

- беременность (I и III триместры);

- период лактации;

- детский и подростковый возраст (до 18 лет);

- выраженная почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);

- хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYHA;

- повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте, вспомогательным веществам в составе препарата и другим НПВП.

КЛОПИДОГРЕЛ

Американская Диабетическая Ассоциация указывает ограниченный список показаний для назначения Клопидогрела у больных сахарным диабетом, в частности, как альтернативное лечение для больных с аллергией к Аспирину. В исследовании CAPRIE было показано, что 75 мг Клопидогрела даже немного эффективнее 325 мг Аспирина относительно риска комбинированного признака – ишемического инсульта, инфаркта миокарда или сосудистой смерти у больных как с диабетом, так и без него. Однако указанная доза Клопидогрела оказалась неэффективной в снижении частоты сосудистой смерти или повторного инсульта.

Обнаружен «рикошетный» эффект отмены Клопидогрела и потому рекомендуется непрерывное лечение Клопидогрелем, если уж он был назначен. В случае необходимости отмены препарата, она должна осуществляться под тщательным наблюдением врача и очень постепенно.

Механизм действия. Ингибитор агрегации тромбоцитов. Селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами тромбоцитов и активацию комплекса GPIIb/IIIa, угнетая, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Не влияет на активность фосфодиэстеразы. Клопидогрел необратимо изменяет рецепторы АДФ на тромбоцитах, поэтому тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей "жизни", а восстановление нормальной функции происходит по мере их обновления (приблизительно через 7 дней).

Фармакокинетика. После приема внутрь в дозе 75 мг клопидогрел быстро абсорбируется из ЖКТ. Однако концентрация в плазме крови повышается незначительно и через 2 ч уже не определяется. Интенсивно метаболизируется в печени. Основной метаболит является неактивным производным карбоксиловой кислоты и составляет около 85% циркулирующего в плазме исходного вещества. Cmax данного метаболита в плазме крови после повторных приемов клопидогрела составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 ч после приема. Фармакокинетика основного метаболита характеризуется линейной зависимостью в диапазоне доз клопидогрела 50-150 мг. Клопидогрел и основной метаболит необратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно). Около 50% принятой дозы выделяется с мочой и приблизительно 46% с калом в течение 5 суток. Период полувыведения основного метаболита составляет 8 ч.

Концентрация в плазме крови основного метаболита значительно выше у пожилых больных (в возрасте 75 лет и старше), при этом не отмечается изменений агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. При тяжелых заболеваниях почек (КК 5-15 мл/мин) концентрации основного метаболита в плазме крови более низкие, чем при заболеваниях почек средней тяжести (КК 30-60 мл/мин) и у здоровых добровольцев. Хотя ингибирующий эффект на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов уменьшался по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, время кровотечения увеличивалось в такой же степени, как и у здоровых добровольцев.

Взаимодействие с препаратами. При одновременном применении с НПВС (в т.ч. напроксеном) повышается риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений. При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой возможно усиление антиагрегантного действия. Поскольку клопидогрел может ингибировать активность изофермента CYP2C9, при одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися при участии данного изофермента (в т.ч. с фенитоином) нельзя исключить повышение их концентраций в плазме крови.

Препараты, дозы и схемы лечения

КЛОПИДОГРЕЛ (CLOPIDOGREL) (препараты Детромб, Зилт, Плавикс, Эгитромб) – таблетки по 75 мг. Принимают внутрь в дозе 75 мг 1 раз/сут. независимо от приема пищи.

Профилактика тромботических осложнений у больных с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий. В комбинации с ацетилсалициловой кислотой для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме: с подъемом сегмента ST при возможности проведения тромболитической терапии; без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q), в т.ч. у больных, подвергающихся стентированию.

Ограничения, побочные действия и противопоказания

С осторожностью применяют Клопидогрел при

- повышенном риске кровотечений вследствие травмы, оперативных вмешательств, нарушениях системы гемостаза;

- планируемых хирургических вмешательствах (если антиагрегантное действие нежелательно) клопидогрел следует отменить за 7 дней до операции;

- тяжелых нарушениях функции печени, при которых возможно возникновение геморрагического диатеза.

- появлении симптомов чрезмерной кровоточивости (кровоточивость десен, меноррагии, гематурия) показано исследование системы гемостаза (время кровотечения, количество тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов). Рекомендуется регулярный контроль лабораторных показателей функциональной активности печени.

- одновременном приеме с варфарином, гепарином, НПВС, длительно - с ацетилсалициловой кислотой, т.к. в настоящее время окончательно не установлена безопасность такого применения.

Побочные действия со стороны свертывающей системы крови: возможны желудочно-кишечные кровотечения; редко - геморрагический инсульт. Со стороны системы кроветворения: возможны нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: возможна диарея; редко - боли в животе, диспепсия, гастрит, запор, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Дерматологические реакции: возможна кожная сыпь.

Противопоказание - острое кровотечение (в т.ч. при пептической язве или внутричерепном кровоизлиянии), повышенная чувствительность к клопидогрелу. Применение во время беременности возможно только в случаях крайней необходимости. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.


Возврат к списку

Консультация эндокринолога
Выберите эту услугу, если вы хотите получить мнение нескольких специалистов по вашему вопросу

Электронный консилиум
Выберите эту услугу, если Вы хотите обсудить с А.B.Древалем и другими специалистами сложный клинический случай или получить консультацию по ведению вашего пациента
ЗАДАТЬ ВОПРОС
Консультация специалистов
смежных специальностей
Выберите эту услугу, если вы хотите получить мнение у смежных специалистов по вашему вопросу
ЗАДАТЬ ВОПРОС
Наши партнеры