Информационный портал о сахарном диабете. - Информационный портал о диабете

Так как нативный ГПП-1 очень быстро выводится из организма, благодаря почечному клиренсу и разрушению ферментом ДПП-4, то был вначале разработан устойчивый к разрушению ДПП-4 рецепторов ГПП-1 (ГПП-1Р),  названный Экзенатидом. Он начал использоваться в США для лечения СД2 с агонист апреля 2005 года. Далее был разработан другой агонист ГПП-1Р, который отличается от нативного ГПП-1 только одной аминокислотой и который назвали Лираглутид. Лираглутид – это аналог ГПП-1 человека, так как мало отличается от нативного ГПП-1, в противоположность Экзенатиду и потому последний называется миметиком ГПП-1. Но оба они – агонисты ГПП-1Р, то есть реализуют эффект за счет соединения с рецепторами ГПП-1.

Агонисты ГПП-1Р глюкозозависимо усиливают секрецию инсулина, подавляют секрецию глюкагона и восстанавливают первую фазу секреции инсулина при СД2. Они замедляют опорожнение желудка, снижают аппетит, что ведет к постепенному, но заметному снижению веса, что особенно важно для  больных СД2 с избыточной массой тела. ГПП-1Р представлены в кардиомиоцитах и эндотелиальных клетках и в доклинических исследованиях было показано, что стимуляция ГПП-1Р может оказывать кардиопротективное действие и уменьшать размер зоны инфаркта в эксперименте на животных. В ограниченных исследованиях было показано, что ГПП-1 может способствовать сохранению функцию желудочка и улучшает сердечный выброс у лиц с сердечной недостаточностью или инфарктом миокарда. Агонисты ГПП-1Р снижают АД и улучают липидный профиль плазмы у больных СД2

Наиболее существенными побочными эффектами агонистов ГПП-1Р являются тошнота и рвота, интенсивность которых уменьшается при продолжении лечения.

 

МИМЕТИК ГПП-1 ЭКЗЕНАТИД (БАЕТА)

Достаточно обстоятельная и оперативно обновляемая инструкция по Баете представлена на Сайте www.byetta.com

Фармакокинетика и фармакодинамика. Период полувыведения Экзенатида составляет 2,4 часа, максимум концентрации достигается через 2,1 часа, а продолжительность действия – до 10 часов после введения. После введения Экзенатида концентрация инсулина повышается дозо-зависимо через 3 часа, что приводит к существенному снижению гликемии, в том числе и тощаковой.   У больных с терминальной стадией почечной недостаточности клиренс Экзенатида снижается в 10 раз и потому он не рекомендуется для лечения у таких больных. Дисфункция печени не влияет на фармакокинетику Экзенатида.

Взаимодействие с другими препаратами. Также как и другие сахароснижающие препараты, Экзенатид взаимодействует с препаратами, повышающими или снижающими гликемию, что требует определенного внимания к компенсации диабета, когда они назначаются совместно с Экзенатидом. Специально исследовалось взаимодействие Экзенатида с ацетамифеном, дигоксином, лизиноприлом, ловастатином и варфарином. Экзенатид снижал биодоступность ацетамифена и достижение им максимальной концентрации. У дигоксина удлинялось время достижения максимальной концентрации и максимум концентрации, когда он назначался совместно с Экзенатидом. У лизиноприла максимум достижения концентрации удлинялся на 2 часа, а у ловасатина – на 4 часа под влиянием Экзенатида. Предполагается, что эти эффекты обусловленных характерной для Экзенатида задержкой опорожнения желудка, нормальное функционирование которого необходимо для получения адекватных фармакокинетических данных пероральных препаратов. В связи с этим рекомендуется любые пероральные препараты (в том числе оральные антибиотики и контрацептивы) принимать за 1 час до введения Экзенатида.  Относительно ацетамифена рекомендуется его принимать или за 1 до или через 4 часа после введения Экзенатида. Экзенатид может изменять время свертывания крови у больных, принимающих варфарин. В этой связи рекомендуется измерять у больных, получающих варфарин, время свертывания крови, как до назначения Экзенатида, так и на фоне лечения им.


Препарат,  дозы и схемы лечения

БАЕТА (BYETTA) (фирма «ELI LILLY», США) – Экзенатид, раствор для подкожного введения, в 1 мл 250 мкг, шприц-ручки на 1,2 и 2,4 мл.

Так как Экзенатид замедляет опорожнение желудка, то его рекомендуется вводить не ранее, чем за 60 мин до двух основных приемов пищи, обычно утреннего и вечернего. Экзенатид вводится подкожно и интервал между инъекциями должен составлять не менее 6 часов. Препарат больные вводят самостоятельно в область бедра, живота или плеча. У больных, получающих сульфаниламид или метформин, начальная доза Экзенатида составляет 5 мкг/2 раза в день. В случае хорошей клинической переносимости препарата в течение 1 месяца, его доза должна быть увеличена до 10 мкг/2 раза в день. Больные должны быть специально предупреждены, что препарат нельзя вводить после еды и что нельзя пропускать инъекции препарата. В аптечной сети России представлен только один лекарственный препарат Экзенатида: Баета

Показания. С учетом его высокой цены он может использоваться у очень ограниченной категории больных за счет льготного государственного обеспечения. Препарат применяется для лечения СД2 как в виде монотерапии, так и в комбинации с таблетированным сахароснижающими препаратами, и, с учетом его действия на массу тела, – предпочтительно у полных больных СД2, особенно с высокой степенью ожирения (морбидное ожирение). В исследованиях, в которых Экзенатид назначался по 10 мг 2 раза/день в течение 26-36 недель, в конце лечения уровень HbA1c снизился на 0,8-1,1%, а вес – на 1,6-2,8 кг.  Следует заметить, что чем выше исходный вес у больного, тем, обычно абсолютное снижение массы тела больше. 

В настоящее время проходит клинические испытания Экзенатид пролонгированного действия (Bydurion), который вводится 1 раз в неделю.

Противопоказания, побочные эффекты и ограничения. Экзенатид не назначается больным, получающим инсулин, в том числе и при СД2, а также больным в состоянии кетоацидоза. Его не назначают детям, так как таких исследований еще не проводилось. И он не заменяет инсулинотерапии.

Анти-экзенатидные антитела образуются нечасто и могут снижать эффективность Экзенатида.

 В клинических исследованиях побочные эффекты проявлялись в виде тошноты (~40%), рвоты, поноса, головокружения, головной боли, тревоги и диспепсии.  Часто появляющаяся при назначении Экзенатида тошнота обычно уменьшается при продолжении лечения. В комбинации с сульфаниламидами повышается риск развития гипогликемии, в связи с этим целесообразно уменьшать дозу сульфаниламида, когда к лечению присоединяется Экзенатид.

Противопоказания к применению препарата Баета:

-        сахарный диабет 1 типа или наличие диабетического кетоацидоза;

-        почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин);

-        наличие тяжелых заболеваний ЖКТ с сопутствующим гастропарезом;

-        беременность;

-        период лактации (грудное вскармливание);

-        детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата у детей не установлена);

-        повышенная чувствительность к компонентам препарата.

 

ЛИРАГЛУТИД (ВИКТОЗА)

- аналог человеческого ГПП-1 (97% гомологичность с нативным человеческим ГПП-1)

Достаточно обстоятельная и оперативно обновляемая инструкция по Виктозе представлена на Сайте www.rxlist.com/victoza-drug.htm и сайте www.victoza.com  

Механизм действия. Лираглутид приводит к глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина и подавляет патологически высокую у больного с СД секрецию глюкагона.  Глюкозозависимость означает, что сахаронижающее действие препарата наблюдается только если гликемия превышает тощаковый уровень. В результате  риск развития гипогликемий на фоне применения Лираглутида в качестве монотерапии минимален.

Кроме того, Лираглутид, подобно нативному человеческому ГПП-1, способствует снижению уровня гликемии (особенно прандиальной), за счет «неинсулиновых» механизмов, замедляя опорожнение желудка и снижая потребления пищи.

Лираглутид, подавляя аппетит, способствует снижению массы тела при ожирении, преимущественно за счет уменьшения массы висцерального жира.

Лираглутид, как и нативный человеческий ГПП-1, способен в определенной степени восстанавливать функцию ß-клеток, увеличивать их массу и уменьшать апоптоз, что подтверждается оценкой гомеостатической модели функции бета-клеток поджелудочной железы (НОМА-индекс) и соотношением инсулина к проинсулину. При этом улучшается как первая, так и вторая фазы секреции инсулина

Фармакокинетика. Молекула аналога ГПП-1 человека в препарате Лираглутид отличается от ГПП-1 человека только одной аминокислотой, что составляет 97% гомологичности с нативным ГПП-1 человека. Отсюда и название – «аналог ГПП-1 человека».  Лираглутид представляет собой молекулу аналога человеческого ГПП-1, которая  соединена с молекулой жирной кислоты, что приводит к самоассоциации молекул и связыванию Лираглутида с белками в подкожно-жировой клетчатке и, в результате, замедляется всасывание препарата. Время достижения максимальной концентрации в плазме после однократного подкожного введения составляет 8-12 ч. При ежедневном введении, стабильная концентрация в течение суток поддерживается, начиная с 4-го дня.

В крови Лираглутид практически полностью (>98%) связывается с альбумином крови и затем медленно высвобождается из этой связи, оказывая специфическое действие. Кроме того, присутствие в составе препарата жирной кислоты обеспечивает высокий уровень ферментативной стабильности по отношению к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и ферменту нейтральной эндопептидазы (НЭП), что также способствует пролонгированию действия препарата. В итоге, период полувыведения Лираглутида достигает 13 часов, длительность действия – 24 часа и, соответственно, препарат вводится 1 раз в сутки.  Действие Лираглутида – дозозависимое.

Метаболизируется Лираглутид эндогенно, подобно крупным белкам, без привлечения какого-либо специфического органа в качестве пути выведения. Лишь 6% и 5% введенного радиоизотопного Лираглутида обнаруживается в виде связанных с Лираглутидом метаболитов в моче и фекалиях. что позволяет использовать Лираглутид даже у больных с неалкогольной жировой болезнью печени и почечной недостаточностью легкой степени.

Площадь под кинетической кривой Лираглутида (AUC, экспозиция) у больных с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью была снижена на 13, 23 и 42%, соответственно. Экспозиция Лираглутида у больных с легкой (КК 50-80 мл/мин), умеренной (КК 30-50 мл/мин) и тяжелой (КК <30 мл/мин) степенью почечной недостаточности и терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, была снижена на 33%, 14%, 27% и 28%, соответственно.

Возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ) и этническая принадлежность не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства Лираглутида.

У детей исследований с Лираглутидом не проводилось.

Взаимодействие с другими препаратами. Лираглутид практически не взаимодействует с лекарственными средствами, которые метаболизируются ферментными системами цитохрома Р450. Небольшая задержка опорожнения желудка, вызываемая Лираглутидом, может влиять на всасывание пероральных лекарственных препаратов, принимаемых больным. Лираглутид не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры парацетамола, аторвастатина, гризеофульвина, лизиноприла и дигоксина, контрацептивов этинил-эстрадиола и левоноргестрела. Исследования по взаимодействию Лираглутида с варфарином не проводились.

Препарат, дозы и схемы лечения



ВИКТОЗА (VICTOZA)

(фирма NOVO NORDISK, Дания) – Лираглутид, раствор для подкожного введения 6 мг/1 мл; картриджи в шприц-ручках на 3 мл, 18 мг в одной шприц ручке

Препарат Виктоза вводится исключительно подкожно 1 раз/сут. в область живота, бедра или плеча в любое время, независимо от приема пищи. Предпочтительно вводить препарат примерно в одно и то же время суток, удобное для больного. Начальная доза препарата составляет 0,6 мг/сут. После применения препарата в течение минимум одной недели дозу следует увеличить до 1,2 мг. С целью достижения наилучшего гликемического контроля дозу препарата Виктоза можно увеличить до предельной дозы - 1,8 мг, но только после применения его в дозе 1,2 мг в течение минимум одной недели.  Для коррекции дозы препарата Виктоза  проведения самоконтроля глюкозы крови не требуется.

Не требуется коррекции дозы препарата Виктоза в зависимости от возраста, хотя опыт применения препарата у больных  в возрасте 75 лет и старше на сегодня небольшой.

Показания и эффективность. Препарат Виктоза (Лираглутид) может применяться при СД2 в качестве:

-  монотерапии как дополнение к диете и физическим упражнениям;

- в составе комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины (ПСМ) или метформином и пиоглитазоном;

- у больных с недостаточным гликемическим контролем на фоне ранее проводимой терапии 1-2 пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) при использовании максимально переносимых доз метфомина и ПСМ.

.Препарат Виктоза может использоваться при СД2 в качестве монотерапии и в этом случае он вызывает значимое (2,1% при HbA1c>9,5%) и продолжительное (12 мес.) снижение показателя HbA1c по сравнению с этим же показателем у больных, получавших терапию глимепиридом. И число больных, достигших уровня HbA1c < 7%, значимо выросло по сравнению с числом больных, получающих глимепирид. Применение препарата Виктоза позволяет снизить концентрацию постпрандиальной гликемии в стандартном завтраке на 1,7-2,7 ммоль/л.

Препарат Виктоза рекомендуется назначать дополнительно к текущей терапии метформином или комбинированной терапии метформином с пиоглитазоном. Терапию метформином и/или пиоглитазоном можно продолжить в прежних дозах. Виктоза также может назначаться вместе с сульфаниламидным препаратом или присоединяться к комбинированной терапии сульфаниламидом и метформином. Для коррекции дозы Виктозы не требуется проведения самоконтроля глюкозы крови – она не может упасть ниже нормы за счет аналога ГПП-1. Однако, когда Виктоза комбинируется с производными сульфонилмочевины, риск развития гипогликемии вполне реален и потому в этих случаях необходим частый самоконтроль гликемии, по крайней мере, в начале терапии. При добавлении Виктоза к терапии сульфаниламидом может понадобиться снижение дозы сульфаниламида, чтобы минимизировать риск возникновения гипогликемии.

На 26 неделе применения препарата  в сочетании с метформином, препаратами производных сульфонилмочевины, или комбинацией метформина с тиазолидиндионом, число больных, достигших уровня HbA1c ≤ 6,5%, существенно выросло по отношению к числу больных, которые получали терапию таблетированными сахароснижающими препаратами, без добавления Виктозы. Препарат Виктоза в составе комбинированной терапии с метформином+глимепиридом или метформина+росиглитазоном в течение 26 недель вызвала существенное и продолжительное снижение показателя HbA1c по сравнению с плацебо.

Уровень глюкозы натощак снизился на 0,7-2,4 ммоль/л на фоне приема препарата Виктоза как в виде монотерапии, так и в комбинации с одним или двумя пероральными сахароснижающими средствами. Это снижение наблюдалось уже в течение первых двух недель от начала лечения.

Не требуется коррекции дозы Викторы в зависимости от возраста, хотя опыт применения препарата у больных  в возрасте 75 лет и старше на сегодня небольшой. Не требуется уменьшения дозы у больных с почечной недостаточностью легкой степени.

Виктоза снижает массу тела. Терапия Лираглутидом приводит к достоверному и стойкому снижению массы тела, преимущественно за счет уменьшения, прежде всего, висцерального и абдоминального жира. В течение 52-недельной монотерапия препаратом Виктоза наблюдалось снижение массы тела в среднем на 1,0-2,8 кг. Снижением массы тела отмечается при комбинации Виктозы с препаратами метформином, глимепирид и/или росиглитазон. При комбинации Виктозы с метформином объем подкожно-жировой клетчатки снизился на 13-17%. Наибольшее снижение массы тела наблюдалось у больных с исходно повышенным индексом массы тела (ИМТ). Снижение массы тела не зависело от проявления такого побочного эффекта лечения, как тошнота

Во всех клинических исследованиях препарат Виктоза вызывал снижение систолического АД в среднем на  2,3-6,7 мм рт.ст., причем до начала уменьшения массы тела.

Побочные эффекты, ограничения и противопоказания. Виктоза хорошо переносится больными. Наиболее частыми побочными эффектами на фоне применения лираглутида являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея, иногда - рвота. Данные нежелательные эффекты обычно носят слабо выраженный характер, чаще встречаются в начале терапии и по мере продолжения лечения выраженность реакции постепенно уменьшаются до полного купирования диспепсических явлений.

Виктоза хорошо переносится больными.

Наиболее частыми побочными эффектами на фоне применения лираглутида являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея, иногда - рвота. Данные нежелательные эффекты обычно носят слабо выраженный характер, чаще встречаются в начале терапии и по мере продолжения лечения выраженность реакции постепенно уменьшаются до полного купирования диспепсических явлений.

Риск развития гипогликемических состояний на фоне монотерапии лираглутидом сопоставим с плацебо. При комбинации с другими сахароснижающими препаратами частота гипогликемии может увеличиваться в зависимости от вида и дозы сахароснижающегося препарата, в комбинации с которым применяется Виктоза. 

Описано развитие С-клеточной гиперплазии и С-клеточных опухолей (в т.ч. карциномы) в исследованиях у мышей и крыс на фоне введения им лираглутида в дозах, существенно превышающих те, что используются при лечении СД2. Однако в отношении человека подобного действия лираглутида в настоящее время не доказано. В клинических исследованиях, в том числе долгосрочных, наиболее частыми побочными эффектами со стороны щитовидной железы при применении препарата Виктоза являлись доброкачественные новообразования щитовидной железы, повышение уровня кальцитонина в сыворотке крови и зоб, которые регистрировали у 0,5%, 1% и 0,8% больных, соответственно.

С учетом вышеуказанных результатов исследований, лираглутид противопоказан лишь в крайне редких случаях, а именно больным с семейными формами медуллярный рак щитовидной железы МРЩЖ и больным с синдромом множественных эндокринных неоплазий типа 2 (МЭН 2).

В программе клинических исследований лираглутида сообщалось о 7 случаях панкреатита среди пациентов, получающих терапию этим аналогом ГПП-1 (2.2 на 1000 пациентов в год). Некоторые из этих пациентов имели другие факторы риска панкреатита (ЖКБ в анамнезе, злоупотребление алкоголем). Несколько из включенных в программу LEAD пациентов имели указание на перенесенный ранее острый или хронический панкреатит. При этом ни у одного из них во время лечения лираглутидом панкреатит не развился.

Таким образом, в настоящее время данных для установления причинно-следственной взаимосвязи между риском развитием острого панкреатита и терапией Лираглутидом недостаточно.

Вместе с тем, необходимо учитывать, что риск развития панкреатита среди больных  СД2 в 2,8 раз выше, чем в общей популяции и составляет примерно 4,2 случая на 1000 больнойов в год. В связи с этим, если у больного панкреатит в анамнезе или ЖКБ или он хронически злоупотребляет алкоголем, то назначать препарат Виктоза нужно с осторожностью.

В настоящее время имеется ограниченный опыт применения препарата Виктоза у больных с печеночной недостаточностью, поэтому противопоказано использовать при печеночной недостаточности любой степени.

Виктоза противопоказана женщинам во время беременности и лактации, поскольку при этих состояниях исследований у человека с лираглутидом не проводилось.

Применение препарата Виктоза противопоказано у больных с тяжелыми нарушениями функции почек, в т.ч. у больных с терминальной стадией почечной недостаточности.

В связи с ограниченным опытом применения рекомендуется применять с осторожностью у больных с СН I и II функционального класса по классификации NYHA; нарушениями функции почек средней степени тяжести; лиц в возрасте старше 75 лет.

Противопоказания к применению препарата Виктоза:

— сахарный диабет 1 типа;

— диабетический кетоацидоз;

— беременность;

— период грудного вскармливания;

— повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам, входящим в состав препарата.

— тяжелых нарушениях функции почек (СКФ<60 мл/мин);

— нарушениях функции печени;

— сердечной недостаточности III и IV функционального класса по классификации NYHA;

— воспалительных заболеваниях кишечника;

— парезе желудка;

— у детей и подростков моложе 18 лет.


Возврат к списку

Консультация эндокринолога
Выберите эту услугу, если вы хотите получить мнение нескольких специалистов по вашему вопросу

Электронный консилиум
Выберите эту услугу, если Вы хотите обсудить с А.B.Древалем и другими специалистами сложный клинический случай или получить консультацию по ведению вашего пациента
ЗАДАТЬ ВОПРОС
Консультация специалистов
смежных специальностей
Выберите эту услугу, если вы хотите получить мнение у смежных специалистов по вашему вопросу
ЗАДАТЬ ВОПРОС
Наши партнеры