Информационный портал о сахарном диабете. - Информационный портал о диабете

Механизм действия. Ингибиторы ДПП-4 были разработаны для усиления действия инкретинов при СД2, так как они замедляют деградацию инкретинов в организме и, соответственно продлевают действие эндогенных инкретинов. В результате этого действия ингибиторов ДПП-4:

-        стимулируется секреция инсулина, причем только если уровень гликемии превышает гликемию натощак (так называемая глюкозо-зависимая стимуляция секреции инсулина);

-        подавляется секреция глюкагона;

-        стимулируется пролиферация бета-клеток и благодаря этому восстанавливается, до определенной степени, истощающийся при СД2 пул бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы.

В отличие от агонистов ГПП-1 рецепторов, ингибиторы ДПП-4 не влияют ни на скорость опорожнения желудка, ни на снижение веса у тучных больных СД2.

 

Ситаглиптин

Фармакокинетика. После перорального приема Ситаглиптин быстро всасывается и при этом биодоступность достигает 87%, пик концентрации в сыворотке наблюдается через 1-4 часа, а период полувыведения составляет 12,4 часа. На показатели фармакокинетики Ситаглиптина не влияют возраст, раса и масса тела. До 79% Ситаглиптина в неизменном виде выделяется с мочой через механизм активной канальцевой экскреции. Ситаглипитин очень умеренно метаболизируется ферментом CYP3A4 и незначительно изоферментом 2С8. Так как Ситаглиптин выводится главным образом почками, то его доза должна подбираться у больных со средней или тяжелой степенью почечной недостаточности.

Взаимодействие с другими препаратами. Весьма ограниченным метаболизмом Ситаглиптина CYP450 ферментами 3А4 и 2С8 можно объяснить отсутствие е го взаимодействия с препаратами, которые утилизируются системой CYP450. Несмотря на то, что Ситаглиптин является р-гликопротеиновым субстратом, Ситаглиптин не блокирует p-гликопротеиновый транспорт других препаратов, которые метаболизируются по этому пути. Ситаглиптин не влияет на фармакокинетические профили метформина, глибенкламида, симвастатина, варфарина или оральных контрацептивов. Когда Ситаглиптин назначается вместе с 600 мг циклоспорина, сильного ингибитора p-гликопротеиновой активности, пик концентрации Ситаглиптина повышается на 68%, но клинического значения это явление не имеет. Ситаглиптин повышает на 18% пик концентрации дигоксина и биологическую его доступность на 11%. Хотя у больных, получающих дигоксин, не рекомендуется специальным образом корректировать лечение Ситаглиптином, вместе с тем, следует проявлять особую настороженность относительно симптомов дигоксиновой интоксикации.

 Препараты, дозы и схемы лечения


ЯНУВИЯ (JANUVIA)

(фирма MSD Pharmaceutical, США) – Ситаглиптин 100 мг/табл.

При применении в качестве монотерапии или в комбинации с метформином или глитазоном рекомендуемая доза препарата  составляет 100 мг 1 раз/сут. Янувия может назначаться независимо от приема пищи. В случае если больной пропустил прием Янувии, то возобновить лечение  следует как можно быстрее, но при этом недопустим прием двойной дозы препарата. При почечной недостаточности легкой степени тяжести (КК ≥50 мл/мин, креатинин сыворотки ≤1,7 мг% у мужчин и ≤1,5 мг% у женщин) коррекции дозы препарата не требуется. При почечной недостаточности средней степени тяжести (КК  30-50 мл/мин, креатинин сыворотки 1,7-3,0 мг% у мужчин и  1,5-2.5 мг% у женщин) доза Янувии составляет 50 мг 1 раз/сут.

При почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин, креатинин сыворотки >3 мг/дл у мужчин, и >2.5 мг/дл у женщин), для больных с терминальной стадией почечной недостаточности и необходимости проведения гемодиализа доза препарата Янувия составляет 25 мг 1 раз/сут. Янувию можно применять вне зависимости от расписания процедуры гемодиализа.

Показания. Снижение уровня HbA1c на фоне лечения Ситаглиптином весьма умеренное – 0,5-0,8%. В связи с этим его целесообразно назначать в качестве стартовой терапии СД2 в дополнение к диетотерапии и расширению объема физической активности. Кроме того он может использоваться как в виде дополнения к ранее назначенной монотерапии метформином, сульфаниламидом или глитазоном, так и дополнения недостаточно эффективного лечение двумя сахароснижающими препаратами (метформин+сульфаниламид и т.п.). Зарегистрировано комбинированное лечение ситаглиптина с инсулином.

Комбинированное лечение Ситаглиптином и Метформином (в виде единой таблетки) позиционируется производителями Ситаглиптина в качестве первой линии лечения СД2. Ситаглиптин также снижает тощаковую и постпрандиальную гликемию и не вызывает прибавку веса.

Противопоказания, побочные эффекты и ограничения. В качестве монотерапии, а также в комбинации с метформином и пиоглитазоном Ситаглиптин не повышает риск развития гипогликемии, в то время как, в сочетании глимепиридом (сульфаниламидом) наблюдалось повышение риска развития гипогликемии на 10%. В некоторых исследованиях лечение Ситаглиптином вызывало повышения числа нейтрофилов, но клиническое значение этого наблюдение пока неясно.

Ситаглиптин элиминируется преимущественно почками и потому у больных СД2 с нарушением функции почек доза препарата должна тщательно титроваться и перед первым назначением препарата обязательно должна быть исследована функция почек. В дальнейшем необходимо регулярно контролировать состояние почек. На фоне лечения Ситаглиптином 50 мг/сут у больных СД2 с умеренной почечной недостаточностью наблюдался рост сывороточного креатинина на 70% больше, чем в контроле (0,07 мг% vs 0,12 мг%).

У больных, получавших Ситаглиптин, редко наблюдались выраженные аллергические реакции и реакции гиперчувствительности, которые включали: анафилаксию, ангионевротический отек, повышенное шелушение кожи, синдром Стивен-Джонсона (острые высыпания на коже и слизистых).  У больных с болезнями печени не ограничивают лечение Ситаглиптином, хотя специальных исследований у этой категории больных не проводилось.

За период с октября 2006 по февраль 2009 FDA (Federal Drug Administration, США) получило сообщения о 86 пост-маркетинговых случаях развития острого панкреатита (включая 2 случая геморрагического или некротического) панкреатита у больных, получавших Ситаглиптин. Врачам рекомендовано внимательно наблюдать за состоянием больных, чтобы не пропустить признаки развития панкреатита, особенно в начале терапии или при повышении дозы Ситаглиптина или Ситаглиптин+Метформина. Безопасность применения Ситаглиптина у больных с панкреатитом в анамнезе не изучалась. Следовательно, неизвестно, является ли эта категория больных группой повышенного риска по развитию острого панкреатита. Тем не менее FDA считает, что следует с осторожностью назначать Ситаглиптин при панкреатите в анамнезе и контролировать состояние больного.

Противопоказан Ситаглиптин при СД1 и диабетическом кетоацидозе. У беременных Ситаглиптин можно использовать только в случае крайней необходимости и он категорические запрещен у женщин в период кормления грудью, так как экскреция его с молоком у человека пока не исследовалась. Безопасность и эффективность Ситаглиптина у лиц моложе 18 лет не исследовалась.

 

Саксаглиптин 

Механизм действия. Саксаглиптин — мощный селективный обратимый конкурентный ингибитор дипептидил пептидазы-4 (ДПП-4). После пероральной нагрузки глюкозой это подавление ДПП-4 приводит к 3-кратному повышению уровня в крови ГПП-1 и ГИП, снижению глюкагона и повышению концентрации инсулина. В результате Онглиза улучшает контроль гликемии у больных СД2 – снижается тощаковая и постпрандиальная гликемия и HbA1c. Терапия Саксаглиптином не влияла на динамику массы тела.

Фармакодинамика и фармакокинетика.  Саксаглиптин быстро абсорбируется после перорального приема натощак с достижением максимальной концентрации Саксаглиптина и его основного метаболита в плазме крови в пределах 2 и 4 ч, соответственно. Степень его всасывания пропорционально принятой дозе. Период полувыведения для Саксаглиптина и его основного метаболита составляли соответственно 2,5 и 3,1 ч, а среднее значение T1/2 угнетения фермента в плазме ДПП-4 — 26,9 ч. Угнетение плазменной активности ДПП-4 Саксаглиптином на протяжении не менее 24 ч после перорального приема Саксаглиптина происходит благодаря высокой мощности, аффинности и широкому связыванию с активным участком. Никакой заметной кумуляции Саксаглиптина или его основного метаболита при условиях многократного приема дозы в режиме 1 раз в сутки при любом уровне дозы не наблюдалось. Не выявлено дозо- и временной зависимости клиренса Саксаглиптина и его основного метаболита при приеме Саксаглиптина 1 раз в сутки. Количество Саксаглиптина, абсорбируемого после приема пероральной дозы, составляет не менее 75% и на него клинически значимо не влияет прием пищи. Саксаглиптин не связывается с белками сыворотки. Метаболизируется Саксаглиптина в основном при участии цитохрома P450 3A4/5 (CYP 3A4/5). Основной метаболит Саксаглиптина — также селективный, обратимый, конкурентный ингибитор ДПП-4, обладает в 2 раза меньшей мощностью, чем Саксаглиптин. Саксаглиптин выделяется почками и печенью.

Взаимодействие с другими препаратами. У Саксаглиптина низкий риск клинически значимых лекарственных взаимодействий с препаратами  метформин, глибенкламид, пиоглитазон, дигоксин, симвастатин, омепразол, антациды или фамотидин. Кроме того, Саксаглиптин не изменял фармакокинетики метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, дилтиазема или кетоконазола. Одновременное назначение Саксаглиптина с мощными ингибиторами CYP 3A4/5 (кетоконазол, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин) повышало эффективность действия Саксаглиптина и в этом случае его доза должна быть уменьшена до 2,5 мг/сут. Умеренные ингибиторы CYP 3A4/5 (дилтиаземом ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол, фозампренавир, грейпфрутовый сок и верапамил), хотя и увеличивают эффективность Ситалглиптина, но не настолько, чтобы необходимо было корректировать его дозу. Действие индукторов ферментов CYP 3A4/5 (рифампицин, карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал и фенитоин), не изучалось, но теоретически может снижать эффективность Саксаглиптина.

Препарат, дозы и схемы лечения.


ОНГЛИЗА (ONGLYZA)

(BRISTOL-MYERS SQUIBB Company, ASTRAZENECA UK, Ltd) – Саксаглиптин 2,5 и 5 мг/табл.

Рекомендованная при СД2 доза препарата как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими таблетированными сахароснижающими препаратами составляет 5 мг 1 раз в сутки. Саксаглиптин можно принимать независимо от приема пищи. Сочетание с инсулином не изучалось.

Ограничения, противопоказания и побочные эффекты. Нет ограничений для Саксаглиптина у больных СД2 с легкой степенью почечной недостаточности (КК >50 мл/мин, креатинин сыворотки < 1,7 мг% у мужчин и <1,5 мг% у женщин), Для больных  с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью или с терминальной стадией заболевания почек, требующей применения гемодиализа (КК ≤50 мл/мин, креатинин сыворотки 1,7 мг% у мужчин и 1,5 мг» у женщин), доза Саксаглиптина составляет 2,5 мг/сут. Препарат Саксаглиптин следует применять после гемодиализа.

У пожилых больных (старше 65 лет) с сохраненной функцией почек фармакокинетические параметры точно такие и молодых и потому в пожилых никаких ограничений в лечении Саксаглиптином нет.

Препарат противопоказан при гиперчувствительности к нему или другим ингибиторам ДПП-4.

Так как исследований Саксаглиптина у беременных и кормящих не проводилось, то в эти периоды лечение препаратом противопоказано. Исследований у детей не проводилось и потому он противопоказан в детском возрасте.

Побочные реакции - инфекции верхних дыхательных путей, мочевыводящих путей, гастроэнтерит, синусит, рвота, головная боль.  Со стороны крови – незначительное снижение абсолютного числа лимфоцитов, которое клинического значения не имеет.

Риск гипогликемии при применении сульфаниламидов в комбинации с Саксаглиптином повышается, что может потребовать снижения дозы сульфаниламида.

Учитывая наличие головокружения как побочной реакции, во время лечения Саксаглиптином необходимо воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами.

  

Вилдаглиптин (Галвус) 

Механизм действия. Вилдаглиптин, ингибируя  быстро и полно  активность ДПП-4 (> 90%), вызывает повышение как базальной, так и стимулированной приемом пищи секреции глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) из кишечника в системный кровоток в течение всего дня. Увеличивая уровни ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин повышает чувствительности β-клеток поджелудочной железы к стимулирующему действию глюкозы на секрецию инсулина; причем эта стимуляция проявляется только при уровне гликемии выше тощаковой (глюкозо-зависимая секреция инсулина). Повышая уровень эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин специфически подавляет секрецию глюкагона (тоже глюкозо-зависимо). В результате, увеличение соотношения инсулин/глюкагон вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как в прандиальный период, так и после приема пищи, что приводит к снижению гликемии. Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечается снижение уровня липидов в плазме крови, однако этот эффект не связан с его действием на ГПП-1 или ГИП и улучшением функции β-клеток поджелудочной железы.

Фармакокинетика и фармакодинамика. Вилдаглиптин быстро абсорбируется при приеме внутрь с абсолютной биодоступностью 85%. В терапевтическом диапазоне доз увеличение максимальной концентрации вилдаглиптина в плазме (Cmax) и площади по кривой «концентрация-время» (AUC) практически прямо пропорционально повышению дозы препарата. После приема внутрь натощак время достижения максимальной концентрации вилдаглиптина (Cmax ) в крови составляет 1 час 45 минут. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции препарата снижается незначительно: отмечается уменьшение Cmax на 19% и увеличение времени ее достижения до 2 часов 30 минут. Однако прием пищи не оказывает влияния на степень абсорбции и AUC. Связывание вилдаглиптина с белками плазмы низкое (9,3%).

Биотрансформация является основным путем выведения вилдаглиптина. В организме у человека подвергается превращению 69% дозы препарата. Основной метаболит - LAY151 (57% дозы) фармакологически неактивен.

Вилдаглиптин не метаболизируется при участии изоферментов цитохрома P450. Вилдаглиптин не является субстратом изоферментов P (CYP)450, не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома CYP450

После приема внутрь препарата около 85% дозы выводится почками и 15% - через кишечник, почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. Период полувыведения после приема внутрь составляет около 3 часов независимо от дозы. Пол, индекс массы тела и этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику вилдаглиптина.

У больных с легкими и умеренными нарушениями функции печени (6-10 баллов по классификации Child-Pugh) после однократного применения препарата отмечается снижение биодоступности вилдаглиптина на 20% и 8%, соответственно. У больных с тяжёлой печёночной недостаточностью (12 баллов по классификации Child-Pugh) биодоступность вилдаглиптина повышается на 22%. Увеличение или уменьшение максимальной биодоступности вилдаглиптина, не превышающее 30%, не является клинически значимым. Корреляции между степенью тяжести нарушений функции печени и биодоступностью препарата не выявлено.

У больных с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек, у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) на гемодиализе отмечается повышение Cmax   на 8-66% и AUC на 32-134%, не коррелирующее с тяжестью нарушения, а также увеличение AUC неактивного метаболита LAY151 в 1,6-6,7 раза, зависящее от тяжести нарушения. Период полувыведения вилдаглиптина не изменяется.

Максимальное увеличение биодоступности препарата на 32% (увеличение Cmax на 18%) у людей старше 70 лет не является клинически значимым и не влияет на ингибирование ДПП-4.

Фармакокинетические особенности вилдаглиптина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Взаимодействие с другими препаратами. Галвус обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия.

Поскольку Галвус не является субстратом ферментов цитохрома Р (CYP) 450, а также не ингибирует и не индуцирует эти ферменты, взаимодействие Галвус с лекарственными препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами P (CYP) 450, маловероятно. При одновременном применении вилдаглиптин также не влияет на скорость метаболизма препаратов, являющихся субстратами ферментов: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5. Клинического значимого взаимодействия Галвуса с препаратами, наиболее часто используемыми при лечении сахарного диабета 2 типа (глибенкламидом, пиоглитазоном, метформином) или обладающими узким терапевтическим диапазоном (амлодипином, дигоксином, рамиприлом, симвастатином, валсартаном, варфарином) не установлено.

Препарат, дозы и схемы лечения


ГАЛВУС (GALVUS)

(фирма НОВАРТИС, Швейцария) – вилдаглпитин, таблетки 50 мг.

Галвус принимают внутрь независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза препарата при проведении монотерапии или в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином, тиазолидиндионом  или инсулином, составляет 50 мг или 100 мг в сутки. У больных с более тяжелым течением сахарного диабета 2 типа, получающих лечение инсулином, Галвус рекомендуется применять в дозе 100 мг/сут. Дозу 50 мг/сут следует назначать в один прием утром. Дозу 100 мг/сут следует назначать по 50 мг 2 раза в сутки утром и вечером. При применении в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины рекомендуемая доза Галвуса составляет 50 мг 1 раз в сутки утром. При назначении в комбинации с производными сульфонилмочевины эффективность терапии  препаратом  в дозе 100 мг/сут была сходной с таковой  в дозе 50 мг/сут.При недостаточном клиническом эффекте на фоне применения максимальной рекомендуемой суточной дозы 100 мг для лучшего контроля гликемии возможно дополнительное назначение других гипогликемических препаратов: метформина, производных сульфонилмочевины, тиазолидиндиона или инсулина.

У больных с легкими нарушениями функции почек и печени не требуется коррекции режима дозирования препарата. У больнойов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования Галвуса. Поскольку опыта применения Галвуса у детей и подростков младше 18 лет нет, не рекомендуется применять препарат у данной категории больных.

При применении вилдаглиптина  у 5795 больных с сахарным  диабетом 2 типа в течение от 12 до 52 недель в качестве монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом, или инсулином отмечалось достоверное длительное снижение концентрации гликированного гемоглобина (HbA1c ) и глюкозы крови натощак.

Ограничения, противопоказания и побочные эффекты. При применении Галвуса в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами большинство нежелательных реакций были слабо выражены, имели временный характер и не требовали отмены терапии. Корреляции между частотой нежелательных явлений и возрастом, полом, этнической принадлежностью, продолжительностью применения или режимом дозирования не выявлено.

Поскольку в редких случаях при применении вилдаглиптина отмечалось повышение активности аминотрансфераз (как правило, без клинических проявлений), рекомендуется определять печеночные тесты перед назначением Галвуса и в течение первого года лечения (1 раз в 3 месяца). Если у больного выявлена повышенная активность аминотрансфераз, этот результат следует подтвердить повторным исследованием, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до тех пор, пока они не нормализуются. Если превышение активности АсАт или АлАт оказалось в 3 раза выше нормы при повторном исследовании, то препарат следует отменить. При развитии желтухи или других признаков нарушения функции печени на фоне лечения Галвусом, препарат немедленно отменяется. После нормализации показателей функции печени лечение Галвусом возобновлять нельзя.

Препарат противопоказан больным СД1 и при диабетическом кетоацидозе.

При развитии головокружения на фоне лечения препаратом больнойам не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами.


Возврат к списку

Консультация эндокринолога
Выберите эту услугу, если вы хотите получить мнение нескольких специалистов по вашему вопросу

Электронный консилиум
Выберите эту услугу, если Вы хотите обсудить с А.B.Древалем и другими специалистами сложный клинический случай или получить консультацию по ведению вашего пациента
ЗАДАТЬ ВОПРОС
Консультация специалистов
смежных специальностей
Выберите эту услугу, если вы хотите получить мнение у смежных специалистов по вашему вопросу
ЗАДАТЬ ВОПРОС
Наши партнеры