Информационный портал о сахарном диабете. - Информационный портал о диабете

Препараты этой группы повышают чувствительность инсулинозависимых тканей к инсулину (снижающие инсулинорезистентность, инсулиновые сенситайзеры). Они не вызывают при этом гипогликемии и могут использоваться на самой ранней стадии развития СД2, потому обсуждение лечения начнем с них.

 

БИГУАНИДЫ (МЕТФОРМИН)

Не сегодня в клинической практике используется единственный лекарственный препарата группы бигуанидов – метформин.

Механизм действия. Метформин относится к классу фармпрепаратов бигуанидов. Он активирует АТФ-активируемую протеин-киназу, которая, в свою очередь, является внутриклеточным сигналом мобилизации клеточных запасов энергии. Влияние метформина на углеводный обмен реализуется, главным образом, на уровне печени и сводится, прежде всего, к подавлению продукции глюкозы печенью при СД2. Снижение продукции глюкозы печенью за счет действия метформина на 75% связано с подавлением глюконеогенеза и на 25% - модуляции гликогенолиза. Несмотря на подавляющее действие метформина на продукцию глюкозы печенью, она не теряет способность продуцировать глюкозу при голодании (натощак), что исключает развитие гипогликемии на фоне лечения метформином. Он также улучшает чувствительность мышечной ткани к инсулину, особенно при высоких дозах. Лечение метформином не сопровождается увеличением массы тела, она даже может снижаться. Метформин несколько улучшает липидный профиль и течение артериальной гипертензии, чем, вероятно, и объясняется снижение смертности на фоне лечения этим препаратом. В последнее время было показано также и антионкогенное действие метформина, особенно у больных СД2, получающих инсулин.

Фармакокинетика. Биодоступность метформина достигает 50-60% и он всасывается, главным образом, в тонком кишечнике с полупериодом всасывания 0,09-2,6 часа. После приема метформина в дозе 500-1000 мг максимальная его концентрация в крови (Сmax) наблюдается через 1-2 часа и составляет 1-2 мкг/мл. Препарат практически не связывается с белками плазмы. Период полувыведения составляет 1,5-5,0 часа. Метаболиты метформина в организме не образуются. До 90% метформина элиминируется почками в течение 12 часов после его приема, отчасти путем фильтрации через клубочки почек, но в 3,5 больше он экскретируется через почечные канальцы. Он более менее равномерно распределяется в тканях организма в концентрации равной концентрации его в плазме. Наивысшие концентрации метформина обнаруживают в слюнных железах и в кишечной стенке и относительно высокая его концентрация наблюдается в печени и почках.

Взаимодействие с другими препаратами. Комбинация с сульфаниламидами не влияет на фармакокинетические свойства обоих препаратов. Эффект метформина ослабляют тиазидные и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, глюкагон, гормоны щитовидной железы, эстрогены, в т.ч. в составе пероральных контрацептивов, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, антагонисты кальция, изониазид. В однократной дозе у здоровых добровольцев нифедипин повышал абсорбцию, концентрация в крови метформина, а период полувыведения  при этом не изменялись. Гипогликемическое действие усиливают инсулин, производные сульфонилмочевины, Акарбоза, НПВС, ингибиторы МАО, окситетрациклин, ингибиторы АПФ, производные клофибрата, циклофосфамид, бета-адреноблокаторы. Фуросемид увеличивает Cmax на 22%. Препараты (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен и ванкомицин), секретирующиеся в канальцах, конкурируют за тубулярные транспортные системы и при длительной терапии могут увеличить Cmax на 60%. Уменьшает Cmax и T1/2 фуросемида на 31 и 42,3% соответственно. Циметидин замедляет элиминацию метформина, вследствие чего увеличивается риск развития молочно-кислого ацидоза. Несовместим с алкоголем (повышен риск развития молочного ацидоза).

Препараты, дозы и схемы лечения. Метформин сахароснижающий препарат для лечения больных СД2. Обычно стартовая доза составляет метформина непролонгированного действия 500-850 мг один раз в день и назначается с самым большим по объему приемом пищи. Затем необходима доза титруется, путем ее увеличенная на одну таблетку еженедельно до максимальной 2500 мг/сутки. Обычная схема лечения – 850-1000 мг, 2 раза в день, утро/вечер. Если больному назначена максимальная суточная доза, то она лучше переносится, если ее разбивают на три приема в день.

Метформин пролонгированного действия назначают в начальной дозе 500 мг один раз в день с наибольшим по объему приемом пищи. Доза титруется до эффективной путем увеличения на одну таблетку в неделю до максимальной 2000 мг/сут, которая принимается в вечернее время. Больным которым ранее назначали непролонгированный метформин, можно назначить пролонгированный в той же дозе 1 раз в день, вечером.

Поскольку метформин обычно хорошо переносится, то у большинства больных его эффективная доза, как правило, близка к максимальной (2000-2500 мг), хотя предельная суточная доза составляет 3000 мг, которую нежелательно назначать ввиду повышения опасности развития побочных эффектов.

Не рекомендуется применять препарат у больных в возрасте старше 60 лет, если они выполняют тяжелую физическую работу. а также у лиц, выполняющих тяжелую физическую работу. FDA не рекомендует назначать метформин лицам старше 80 лет пока не будет установлено, что почечная функция в норме.

Несмотря на то, что метформин позиционируется на сегодня как препарат для лечения явного СД2, в клинических экспериментах изучается и его профилактическое по отношению к СД2 действие. В заключение представим наши данные относительно эффективности профилактики СД2 у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена (НГН — 13 чел., НТГ — 21 чел. и НГН+НТГ — 16 чел.) препаратами метформин и акарбоза (курс лечения — 6 месяцев). На фоне лечения акарбозой или метформином гликемия нормализовалась у ~40% обследованных, а СД2 развился у ~20% обследованных, в то время как без таблетированных сахароснижающих препаратов нормализация гликемии наблюдалась у ~16% обследованных, а диабет развился в ~26% случаев. Таким образом, краткосрочное (6 месяцев) лечение метформином или акарбозой ранних нарушений углеводного обмена чаще нормализует углеводный обмен, чем предотвращает развитие СД2. Хотя аналогичные и вполне положительные результаты получены и другими исследователями, но лечение ранних нарушений углеводного обмена метформином сегодня рассматривается исключительно как экспериментальная терапия, т.е. не рекомендуется пока для широкой клинической практики и потому не входит в стандарты лечения сахарного диабета. Вместе с тем, лечение предиабета акрбозой лицензировано, но пока не нашло широкого применения

Так как в препарате нуждается практически подавляющее большинство больных СД2, которых до 5% населения России, то конкуренция среди производителей метформина очень высока. В справочнике лекарственных средств Видаля представлено 12 препаратов метформина, зарегистрированных в России, но чаще всего используются нижеследующие:

БАГОМЕТ (BAGOMET)

(QUIMICA MONTPELLIER, Аргентина) – 850 мг/табл., пролонгированного действия. Начальная доза составляет 850 мг/сут. Через 10-15 дней возможно дальнейшее постепенное увеличение дозы в зависимости от уровня глюкозы в крови. Поддерживающая доза препарата обычно составляет 1,7 г/сут (2 табл.).  Максимальная доза – 2,55 г/сут. (3 табл.) Таблетки  следует принимать целиком во время или непосредственно после еды, запивая небольшим количеством жидкости (стакан воды). Для уменьшения побочных явлений со стороны пищеварительной системы суточную дозу следует разделить на 2 приема (утром и вечером). У больнойов пожилого возраста рекомендуемая суточная доза не должна превышать 850 мг.

 

ГЛИФОРМИН (GLIFORMIN)

(ОАО «АКРИХИН», Россия) – 500, 850 и 1000 мг/табл. Начальная доза составляет 0,5-1 г/сут. или 0,85 г 1 раз/сут. Через 10-15 дней возможно дальнейшее постепенное увеличение дозы в зависимости от уровня гликемии. Поддерживающая доза препарата обычно составляет 1,5-2 г/сут. Максимальная доза - 3 г/сут. Для уменьшения побочных реакций со стороны пищеварительной системы суточную дозу следует разделить на 2-3 приема/сутки. У больнойов пожилого возраста суточная доза не должна превышать 1 г. При тяжелых метаболических нарушениях дозу препарата  необходимо уменьшить вследствие повышенного риска развития лактацидоза. Таблетки следует принимать не разжевывая, во время или непосредственно после еды, запивая достаточным количеством воды.

 

ГЛЮКОФАЖ (GLUCOPHAGE)

(MERCK SANTE, Франция) - 500, 850 и 1000 мг/табл. У взрослых начальная доза составляет 500 мг 2-3 раз/сут. после или во время приема пищи. Возможно дальнейшее постепенное увеличение дозы в зависимости от уровня глюкозы в крови. Поддерживающая суточная доза составляет 1500-2000 мг/сут. Для уменьшения побочных явлений со стороны ЖКТ дозу следует разделить на 2-3 приема/сутки. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг/сут., разделенная на 3 приема. Медленное увеличение дозы может способствовать улучшению желудочно-кишечной переносимости препарата. У больных пожилого возраста из-за возможного снижения функции почек дозу метформина следует подбирать под регулярным контролем показателей функции почек (контроль уровня креатинина в сыворотке крови не реже 2-4 раз в год).

 

ГЛЮКОФАЖ ЛОНГ (GLUCOPHAGE LONG)

(MERCK SANTE, Франция) – 500 мг/табл., пролонгированного действия. Таблетки проглатывают, не разжевывая, во время ужина (1 раз/сут.) или во время завтрака и ужина (2 раза/сут.). Таблетки следует принимать только во время еды. Назначают в начальной дозе 500 мг (1 таблетки пролонгированного действия) 1 раз/сут. во время ужина. Титрование дозы: в случае недостижения целевых показателей гликемии, через каждые 10-15 дней дозу медленно увеличивают на 500 мг до максимальной суточной дозы. Максимальная суточная доза препарата Глюкофаж Лонг составляет 2 г (4 таблетки пролонгированного действия) 1 раз/сут. во время ужина. Если контроль содержания глюкозы не достигается при максимальной суточной дозе, принимаемой 1 раз/сут., то ее можно разделить на 2 приема: 2 таблетки во время завтрака и 2 таблетки во время ужина. Глюкофаж Лонг следует принимать ежедневно, без перерыва. В случае пропуска очередной дозы следующую дозу следует принять в обычное время. Нельзя удваивать дозу препарата. Пожилым больным и больным со сниженной функцией почек дозу корректируют на основании оценки почечной функции, которую необходимо проводить регулярно не менее 2 раз в год. При переходе с препарата Глюкофаж  с обычным высвобождением метформина на пролонгированный, начальная доза препарата Глюкофаж Лонг должна быть равной суточной дозе препарата Глюкофажа

 

СИОФОР (SIOFOR)

 (BERLIN-CHEMIE/MENARINI  PHARMA, Германия) – 500, 850 и 1000 мг/табл. Начальная доза 0,5-1 г. Затем, при необходимости, дозу препарата увеличивают с интервалом в 1 неделю до средней суточной дозы 1,5  - 2,0 г. Максимальная суточная доза препарата 2,55 г для Сиофор 850 (3 табл.) и 3 г для Сиофор 500 - 3 г (6 табл.). Препарат следует принимать во время приема пищи, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости. Если суточная доза препарата составляет более 1 таблетки, ее надо разделить на 2-3 приема. Пропущенный прием препарата не следует компенсировать путем однократного приема соответственно большего количества таблеток. Вследствие повышенного риска развития лактацидоза, дозу препарата необходимо уменьшить при тяжелых метаболических нарушениях.

Побочные эффекты. Молочно-кислый ацидоз – очень редкое, но чрезвычайно опасное для жизни осложнение (смертность ~50%), которое может развиться вследствие токсического накопления метформина в организме. Вместе с тем, его частота среди больных, получающих метформин, очень низкая и составляет ~0,03 случая на 1000 больных/год со смертельным исходом ~0,015 на 1000 больных в год. Причем в большинстве случаев лактат-ацидоз развился на фоне тяжелой почечной недостаточности, которая является противопоказанием для лечения метформином. Если метформин не назначается больным, которым он противопоказан, то молочно-кислый ацидоз развивается не чаще, чем у больных, которые не получают метформин. Желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, рвота, анорексия, вздутие живота, газы и/или понос довольно часто наблюдаются на фоне приема метформина. По сравнению с плацебо, их частота выше примерно на 30%. Эти симптомы часто проходят при продолжении лечения, но в некоторых случаях требуется снижение дозы метформина и редко – отмена. Желудочно-кишечные симптомы проявляются в меньшей степени, если доза препарата наращивается постепенно и он принимается во время еды. Но если у больного наблюдается выраженный понос и/или рвота, то лечение должно быть прервано.

Нарушение вкусовых ощущений, в виде металлического привкуса или других подобных ощущений развивается примерно у 3% больных и обычно самопроизвольно проходят через некоторое время.

Недостаточность витамина B12 развивается примерно у 7% больных, получающих метформин Однако, редко при этом развивается анемия, которая быстро устраняется после отмены препарата или назначения дополнительно витамина В12. В связи с этим больным СД2, получающим метформин, рекомендуется ежегодно исследовать гематологические параметры. У лиц с нарушением всасывания витамина В12 рекомендуется дополнительно его назначать и эффективность контролировать исследованием витамина В12 каждые 2-3 года.

Гипогликемии редко наблюдается на фоне лечения метформином, только в случаях комбинированного лечения с сульфаниламидами или инсулином, а также на фоне чрезмерных физических нагрузок и резкого ограничения калорийности пищи.

Противопоказания и ограничения. В настоящее время метформин относится к препаратам первого выбора в лечении больных у которых сахарный диабет 2 типа протекает на фоне избыточной массы тела, отчасти потому, что он не только не способствует дальнейшей прибавки в весе, но и вызывает его снижение у ряда больных. Кроме того, метформин в умеренной степени снижает в плазме уровень триглицеридов и липопротеидов низкой плотности. Его можно комбинировать с другими классами сахароснижающих препаратов, в том числе и инсулином. На фоне лечения метформином уровень HbA1c снижается в среднем на 1,5%. Однако он плохо переносится рядом больных и у него достаточно большой спектр противопоказаний:

-        Острый и хронический ацидоз;

-        Ранее наблюдавшаяся гиперчувствительность к метформину;

-        Сердечная недостаточность класса 3 или 4

-        Болезни почек (уровень креатинина  ≥ 1,5 мг% у мужчин и ≥1,4 мг% у женщин) или острое нарушение клинренса креатинина на фоне сердечно-сосудистого коллапса, острого инфаркта миокарда или септицемии;

-        Возраст > 80 лет, пока не будет доказана сохраненная функция почек 

Так как метформин выводится через почки, то риск его аккумуляции резко возрастает у больных с тем или иным нарушением функции почек, также как и риск развития молочнокислого ацидоза. Период полувыведения метформина снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.  Например, у лиц с нормальной функцией почек после приема 850 мг метформина его клиренс составляет 552 мл/мин.  У больных с легким (60-91 мл/мин), средним (31-60 мл/мин) и тяжелым (10-30 мл/мин) нарушением  функцией почек, клиренс метформина, соответственно, составляет 384, 108 и 130 мл/мин. Вместе с тем, при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) >60 мл/мин/1,73 м2 метформин может назначаться в максимальной дозе, при СКФ 30—59 мл/мин/1,73 м2 целесообразно не превышать половины максимальной и только при СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 лечение метформином противопоказано. У пожилых больных, получающих метформин функция почек должна исследоваться регулярно, тем более, что у пожилых клиренс метформина ниже чем у молодых, а период полувыведения и максимум его концентрации больше.

 Метформин не должен назначаться больным в возрасте старше 80 лет до тех пор, пока не будет установлена у них нормальная функция почек, тем более что больные в этом возрасте особенно предрасположены к развития молочнокислого ацидоза. У лиц старше 80 лет скорость клубочковой фильтрации, должна рассчитываться только по результатам исследования суточной мочи, что снижает вероятность ложных результатов.

При введение радио-контрастных веществ содержащих йод, может неожиданно развиться острая почечная недостаточность. В связи с этим, до проведения такого рода исследования лечение метформином должно быть прекращено, по крайней мере, за 48 часов и возобновлено только после исследования креатинина крови, если его уровень окажется нормальным. 

Поскольку гипоксия любой природы увеличивает риск развития молочнокислого ацидоза и метформин тоже, то не следует назначать его больным с потенциальной угрозой сердечно-сосудистого коллапса, острой сердечной недостаточностью, острым инфарктом миокарда, анемией и при других состояниях, вызывающих гипоксию. По этой же причине больным с предстоящей большой хирургической операцией за 48 часов до нее следует отменить метформин и возобновить лечение только под контролем креатинина крови, который должен быть нормален.

Метформин должен с особой осторожностью использоваться у больных страдающих алкоголизмом, так как избыточное потребление алкоголя вызывает ацидоз.

Так как нарушение функции печени в некоторых случаях может вызывать развитие молочнокислого ацидоза, то не рекомендуется его назначать при нарушении функции печени. Тем более, что каких-либо фармакокинетических данных относительно метформина при печеночной недостаточности пока не получено.

ТИАЗОЛИДИНЕДИОНЫ (ПИОГЛИТАЗОН)

Совсем недавно на фармрынке были представлены два препарата группы тиазолидинедионов (ТЗД) – Розиглитазон и Пиоглитазон. Но вскоре Розиглитазон был снят с продажи из-за обнаруженных серьезных побочных эффектов. Так что на сегодня только Пиоглитазон доступен клинической практике.

Механизм действия ТЗД до конца не изучен. Они улучшают действие инсулина, повышая к нему чувствительность инсулинозависимых тканей. Первичным механизмом действия является прямая стимуляция семейства рецепторов на поверхности ядра клетки, которые ответственны за модуляцию гомеостаза липидов, дифференцировки адипоцитов и действие инсулина. Кроме того ТЗД являются активными и высокоселективными агонистами рецептора, активирующий пролиферацию пероксисом, англ. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor, PPAR, тип γ. Он является ядерным регуляторным белком, изменяющим транскрипцию целого ряда генов, играющих важную роль в обмене жиров и глюкозы. Кроме того, ТЗД обладают и перекрестной активностью с рецепторами PPAR-α и PPAR-δ, что объясняет различные их эффекты на липидный обмен. Вместе с тем, PPAR-γ является ключевым среди трех изоформ рецептором, в реализации антидиабетического действия ТЗД. ТЗД стимулируют экспрессию генов, ответственных за продукцию транспортеров глюкозы (GLUT1 и GLUT4). Стимуляция PPAR-γ также снижает уровень TNFα (фактор некроза опухоли альфа, Timor Necrosis Factor-alfa) и экспрессию печеночной глюкокиназы. Основное действие препарат оказывает на жировую ткань, усиливая экспрессию генов, ответственных за накопление в ней жира (триглицеридов). Глитазоны также инициируют размножение адипоцитов из стромальных предшественников, особенно в подкожно-жировой ткани. ТЗД могут снижать число и размер больших адипоцитов, что ведет к снижению в крови уровня свободных жирных кислот и триглицеридов и улучшает чувствительность к инсулину. Облегчение депонирования жира в жировой ткани ведет к снижению уровня свободных жирных кислот (СЖК) в крови, а также к перемещению в жировую ткань жира из печени, мышц и бета-клеток, что улучшает действие и секрецию инсулина. Глитазоны также влияют на экспрессию адипокинов, что также может улучшать чувствительность к инсулину. Метаболический эффект глитазонов развивается медленно, в течение нескольких недель, достигая максимума через 3—6 месяцев.

Глитазоны снижают уровень HbA1c на 1—2%, существенно уменьшая уровень тощаковой и постпрандиальной гликемии. Повышая чувствительность к инсулину, глютазоны снижают гликемию без заметного изменения, в частности снижения, секреции инсулина. Они оказывают прямое влияние на функцию бета-клеток: нормализуют соотношение инсулин/проинсулин, улучшают динамику секреции инсулина и ее реактивность. В многоцентровом рандомизированном фармисследовании ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) было показано, что риск развития отсроченной (вторичной) нечувствительности к сахароснижающему действию росиглитазона ниже, чем к метформину или сульфаниламидным препаратам. На фоне лечения глитазонами характерное для СД2 падение со временем функции бета-клеток происходит медленнее, чем на фоне лечения сульфаниламидами или метформином.

Фармакокинетика. После введения Пиоглитазона максимум его концентрации в крови наблюдается через 2 часа. Прием пищи может замедлять всасывание Пиоглитазона, но не степень всасывания и потому он может назначаться независимо от приема пищи. Пиоглитазон активно связывается с белками крови (>99%), также как и его метаболиты M-III и M-IV (>98%). Пиоглитазон метаболизируется через механизмы окисления и гидроксилирования и его метаболиты превращаются в глюкуронидные или сульфатные конъюгаты. Метаболиты M-III (кето-дериваты) и M-IV (гидрокси-дериваты), а также Пиоглитазон преимущественно присутствуют в крови в состоянии равновесия. Около 15-30% пиоглитазона выводится с мочой после перорального приема. Период полувыведения Пиоглитазона составляет 3-7 часов, а полностью он выводится за 16-24 часа и его клиренс составляет 5-7 л/час. Возраст не влияет на фармакокинетику Пиоглитазона и потому никаких возрастных ограничений в его приеме нет. Пол также мало влияет на кинетику Пиоглитазона.   

Взаимодействие с другими препаратами. При применении ТЗД одновременно с пероральными контрацептивами наблюдалось снижение концентрации этинилэстрадиола и норэтиндрона в плазме примерно на 30%. Поэтому при одновременном применении Пиоглитазона и пероральных контрацептивов возможно снижение эффективности контрацепции. Кетоконазол ингибирует метаболизм пиоглитазона в печени in vitro. Не выявлено каких-либо изменений фармакокинетики пиоглитазона, когда он назначался в сочетании с акарбозой, глимепиридом, глипизидом, глибенкламидом, метформином, дигоксином или ранитидином. Не выявлено какого-либо взаимодействия умеренных количеств алкоголя и пиоглитазона. Комбинация пиоглитазона с пероральными контрацептивами (эстрадиол/норетиндрон) снижает содержание их в крови на 11%, но клиническое значение этого феномена пока неясно.

Препараты, дозы и схемы лечения. В таблетке может содержаться 15, 30 или 45 мг Пиоглитазона, который назначается один раз в день в дозе 15, 30 или 45 мг. Обычно начальная доза составляет 15-30 мг. Доза Пиоглитазона обычно повышается один раз в три месяца под контролем уровня HbA1c до тех пор, пока не будет достигнут желаемый результат (снижение HbA1c обычно не превышает 1,5%).  Предельная суточная доза Пиоглитазона, назначенного в виде монотерапии, составляет 45 мг, а в составе комбинированной сахароснижающей терапии – не более 30 мг. При возникновении гипогликемии или снижении гликемии менее 5,5 ммоль/л доза инсулина может быть снижена на 10-20%

Хотя в справочнике лекарственных средств Видаля указаны 4 производителя поиглитазонов, но наиболее распространенные в России две лекарственные формы:

АКТОС (ACTOS)

(фирма «Эли Лилли», США) – 15, 30 и 45 мг. Назначают внутрь 1 раз/сут. независимо от приема пищи. При монотерапии больнойам, у которых компенсация сахарного диабета не достигается с помощью диетотерапии и физических упражнений,  назначают в дозе 15 мг или 30 мг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть постепенно увеличена до 45 мг/сут. При монотерапии максимальная доза препарата составляет 45 мг 1 раз/сут. При комбинированной терапии c производными сульфонилмочевины Актос назначают в дозе 15 мг или 30 мг 1 раз/сут.  В начале лечения препаратом Актос дозу производного сульфонилмочевины можно оставить без изменения, при развитии гипогликемии дозу последнего необходимо уменьшить. В комбинации с метформином Актос назначают в дозе 15 мг или 30 мг 1 раз/сут. В начале лечения препаратом Актос дозу метформина можно оставить без изменения. Риск развития гипогликемии при данной комбинации незначителен, поэтому необходимость в коррекции дозы метформина маловероятна. В комбинации с инсулином Актос назначают в дозе 15 мг или 30 мг 1 раз/сут. В начале лечения препаратом Актос дозу инсулина можно оставить без изменения. При развитии гипогликемии и снижении концентрации глюкозы в плазме до уровня менее 5,5 ммоль/л дозу инсулина можно уменьшить на 10-25%. Дальнейшую коррекцию дозы инсулина следует проводить индивидуально с учетом уровня гликемии. При комбинированной терапии максимальная доза препарата Актос составляет 30 мг/сут. У больных с почечной недостаточностью коррекция дозы препарата Актос не требуется.


ДИАГЛИТАЗОН (DIAGLITAZON)

(ОАО «Акрихин», Россия) – 15, 30 и 45 мг. Назначают внутрь, 1 раз/сут. (независимо от приема пищи). При монотерапии доза составляет 15-30 мг; максимальная суточная доза - 45 мг. При комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины или с метформином лечение пиоглитазоном начинают с приема 15 мг или 30 мг (при возникновении гипогликемии снижают дозу препаратов сульфонилмочевины или метформина). При лечении в комбинации с инсулином начальная доза - 15-30 мг/сут. Дозу инсулина оставляют прежней или снижают на 10-25%  в случае, если больной сообщает о гипогликемии, или глюкоза плазмы снижается до уровня менее 5,5 ммоль/л.

Показания. ТЗД снижают гипергликемию у больных СД2, но эффективность значительно варьирует среди больных, в связи с чем было даже предложено разделять больных на «отвечающих» и «неотвечающих» на лечение ТЗД. Уровень HbA1c снижается на фоне лечении ТЗД на 0,5-1,5% у большинства больных и они несколько менее эффективны, чем метформин или сульфаниламиды. 

Пиоглитазон имеет достаточно высокое сродство к ядерным рецепторам PPARα и в результате улучшает у больных СД2 липидных профиль (снижается уровень триглицеридов и повышается уровень липопротеидов высокой плотности), но при этом может повышать уровень липопротеидов низкой плотности.

Противопоказания и ограничения. У ТЗД было обнаружено гепато-токсическое действие, в связи с этим до назначения ТЗД необходимо исследовать печеночные тесты и периодически контролировать функцию печени в процесс лечения ТЗД. Вместе с тем, у Пиоглитазона признаков гепатотоксичности обнаружено не было – у 0,26% больных наблюдалось обратимое повышение АЛТ более чем в три раза, по сравнению с 0,25% больных на плацебо. Пиоглитазон не следует назначать больным с заболеванием печени, если уровень АЛТ в крови превышает норму в 2,5 раза.  Если на фоне лечения пиоглитазоном уровень АЛТ повысился более чем в три раза, то он должен быть перепроверен и при подтверждении этих результатов лечение пиоглитазоном следует прекратить. У больных с нарушенной функцией печени пик концентрации Пиоглитазона снижается на 45%, хотя степень всасывании сохраняется.

В ряде исследований был обнаружен повышенный риск переломов на фоне лечения ТЗД, причем без снижения денситометрической плотности костной ткани. Предполагается, что прочность костной ткани под действием ТЗД уменьшается за счет того, что активированные  PPAR рецепторы способствуют в костной ткани образованию из мезенхимальных клеток-предшественников преимущественно адипоцитов, а не остеобластов.

 Лечение ТЗД сопровождается умеренной прибавкой в весе (1-5 кг) у ряда больных. У части больных эта прибавка связана с индуцированием отеков ТЗД, что часто  ухудшает сердечно-сосудистую функцию у больных с явными или клинически скрытыми сердечно-сосудистыми болезнями. Этот эффект более выражен у больных, получающих инсулин. Задержка жидкости, провоцируемая глитазонами, клинически обычно проявляется периферическими отеками. В случае сердечной недостаточности глитазоны усиливают ее проявления, причем преимущественно в виде нарастания периферических отеков, но не в малом круге кровообращения (легких). В исследовании RECORD было показано, что при развитии отеков на фоне лечения глитазонами риск сердечно-сосудистой смертности существенно возрастает. В связи с этим лечение глитазонами нежелательно при наличии отеков или при высоком риске их развития, и лечение ими следует прекращать и не возобновлять у больных, у которых глитазоны вызвали отеки. Глитазоны противопоказаны больным с сердечной недостаточностью функциональных классов III (одышка или слабость даже после незначительной нагрузки, например при ходьбе по дому или подъеме на половину лестничного пролета) или IV (больной истощен, страдает от одышки и слабости, даже сидя в покое или лежа на кровати). Отеки, индуцированные глитазонами, устраняются мочегонными — тиазидами или спиронолактронами, которые в данном случае эффективнее фуросемида.

Хотя у части больных с вызванными глитазонами отеками была обнаружена эхокардиографическая систолическая дисфункция миокарда, но у большинства — диастолическая, что указывает на недиагностированное преморбидное состояние.

Если у больного дисфункция почек не сопровождается отеками, Пиоглитазон назначается без ограничений.

Прибавка в весе уменьшается, если глитазоны применяют на фоне гипокалорийной диеты и регулярных физических упражнений или в комбинации с метформином. И наоборот, прибавка в весе увеличивается, если глитазоны комбинируются с сульфаниламидами или инсулином.

Пиоглитазон не назначается больным СД1 или при любом типе диабета, когда наблюдается кетоацидоз.

Гипогликемия наблюдается только у тех больных, которые получают комбинированное с Пиоглитазоном лечение инсулином или другими сахароснижающими препаратами.

ТЗД могут индуцировать овуляцию у женщин в пременопаузе благодаря тому, что уменьшают инсулинорезистентность. В связи с этим возможно наступление беременности, если не применять средства контрацепции.  ТЗД пробовали применять при синдроме склерокистозных яичников и была показана их эффективность.

На фоне лечения Пиоглитазоном наблюдалось падение уровня гемоглобина (≤ 4%) и гематокрита (≤ 1 г%), что предполагается обусловлено увеличением объема внеклеточной жидкости, а не прямым побочным действием препарата на систему кроветворения. Этот эффект развивается в первые 4-8 недель лечения и держится по крайней мере 2 года.

Назначение ТЗД противопоказано беременным и кормящим грудью женщинам.

Также описаны побочные эффекты в виде развития инфекции верхних дыхательных путей, синусита, фарингита, миалгии, нарушения со стороны зубов, головной боли, возникновения или ухудшения макулярного отека, ухудшения течения диабета, транзиторного повышения креатининфосфокиназы.

 


Возврат к списку

Консультация эндокринолога
Выберите эту услугу, если вы хотите получить мнение нескольких специалистов по вашему вопросу

Электронный консилиум
Выберите эту услугу, если Вы хотите обсудить с А.B.Древалем и другими специалистами сложный клинический случай или получить консультацию по ведению вашего пациента
ЗАДАТЬ ВОПРОС
Консультация специалистов
смежных специальностей
Выберите эту услугу, если вы хотите получить мнение у смежных специалистов по вашему вопросу
ЗАДАТЬ ВОПРОС
Наши партнеры