Предпринятый в 1994 г. широкомасштабный генетический поиск областей сцепленности генов с инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД) позволил обнаружить в геноме человека 12 локусов предрасположенности к заболеванию на 9 различных хромосомах 9 см. таблицу) *12, 42). Из них с определенными генами соотнесены лишь три: IDDM1 (6р21) связан с генами HLA, а IDDM2 (11р15) - с геном инсулина (INS); на хромосоме 7р расположен локус предрасположенности, сцепленный с геном глюкокиназы (GSK). Главный вклад в генетический компонент развития ИЗСД вносит локус IDDM1, определяющих, насколько риск развития заболевания у потомков больных ИЗСД превышает величину среднего риска для популяции. В настоящем обзоре мы рассмотрим IDDM2 - другой генетически детерминированный локус предрасположенности.
Локус предрасположенности IDDM2 расположен в гене (INS) на хромосоме 11р15.5 [6]. В различных популяциях IDDM2 определяет от 5 до 15% семейной сегрегации ИЗСД [7], а вместе с IDDM1 эта доля колеблется от 40 до 60% [42].
Ген INS находится между генами тирозингидроксилазы (ТН) и инсулиноподобного фактора роста II (IGF2) [22].  Область предрасположенности IDDM2 длиной 4,1 т.п.н. (тысяч пар нуклеотидов) содержит ген INS был впервые описан в 1981 г. [4]. Он сстоит из тандемно повторяющихся единиц размером 14-15 п.н. с консенсусной последовательностью AGAGGGGTGTGGGG [5]. Число повторов в составе VNTR может варьировать от 26 до более чем 200. В зависимости от их числа аллели VNTR подразделяют на 3 класса. Аллели класса I содержат от 26 до 63 повторяющихся единиц. Тогда как аллели класса III включают от 141 до 209 звеньев. Промежуточный по длине класс II редко встречается у европеоидов и состоит из аллелей, содержащих около 80 тандемных повторов [5].

Исследования в европейских популяциях обнаружили достоверное увеличение частоты встречаемости гомозигот класса I у больных ИЗСД по сравнению со здоровыми людьми [6, 19, 33], что свидетельствует об ассоциации 5`VNTR с предрасположенностью к диабету. При этом гомозиготный генотип VNTR класса I выступает в качестве генетического фактора риска развития патологии. Анализ диабетический семей, имеющих хотя бы одного гетерозиготного родителя, выявил повышенную частоту передачи предрасполагающих аллелей класса I детям, больным диабетом, что дополнительно подтверждает связь между локусом INS и заболеванием [3, 35].
Показана способность аллелей VNTR модулировать экспрессию инсулина в тимусе. У индивидов, имеющих аллели класса III, уровень мРНК проинсулина в тимусе в 2-3 раза превышает аналогичные показатели у носителей аллелей класса I. Это свидетельствует о защитной роли аллелей класса III в развитии диабета. На основании этих данных выдвинуто предположение о том. что активация экспрессии инсулина в тимусе плода способствует индукции иммунной толерантности, нарушение которой ведет к появлению аутоантител и развитию аутоиммунных заболеваний, к которым относится и ИЗСД [43].
Среди прочих полиморфизмов гена INS строгую ассоциацию с заболеванием показали ПДРФ/HphI (полиморфизм длины рестриктазных фрагментов, выявляемый с помощью рестриктазы HphI в положении -23 п.н. и нуклеотидная замена А>G3123 в позиции +1140 п.н. (рис. 1) [26]. По всей видимости, среди всех полиморфизмом гена INS именно 5`VNTR наиболее тесно связан с развитием ИЗСД (рис. 2) [36]. В находящемся по соседству с локусом INS гене IGF2  обнаружен вариабельный участок А>G3123, сцепленный с полиморфизмом VNTR класса III (36). При этом гаплотип VNTR класса III/A3123 обладает более выраженным защитным эффектом по сравнению с вариантом VNTR класса III/G2123. Гомозиготы G3123/ G3123 ассоциированы с повышенным риском развития заболевания, однако этот генотип не может являться генетическим маркером ИЗСД, поскольку аллель G3123 обнаружен как среди предрасполагающих, так и защитных гаплотипов (36).
Другой соседний ген - ген тирозингидроксилазы (локус НUMTH01) содержит в первом интроне 1 полиморфный тетрануклеотидный микросателлит, располагающийся в 9 т.п.н. от 5`-конца гена INS (см. рис. 1) [17]. Среди аллелей данного микросателлита пять (Z, Z-4, Z-8, Z-12, Z-16) являются основными. Сам по себе микросателлит НUMTH01 вряд ли может считаться генетическим маркером ИЗСЖ, поскольку расположен вне пределов зоны предАллели VNTR класса III подразделяются на 15 подклассов (от 301 до 315), четко различающихся по размеру [9]. Между аллелем Z и подклассами 306-310 и аллелем Z-8 и подклассами 304-306 показано неравновесие по сцеплению (рис. 3). Гаплотипы, содержащие подклассы 306-310 и аллель Z-8, обнаруживают более выраженный защитный эффект по сравнению с различными комбинациями аллеля Z и подклассов 304-306 [9].
У европеодов удалось различить 21 аллель VNTR класса I (рис. 4) [10]. Сообща аллели класса I гораздо чаще передаются диабетическим потомкам, чем аллели класса III от гетерозиготных пациентов, содержащих аллели обоих классов [29]. Таким образом, аллели класса I в целом строго ассоциированы с предрасположенностью к ИЗСД. Но не все аллели в равной степени связаны с риском развития данной патологии: достоверный характер подобной ассоциации показан только для 15 аллелей из 21 [9].
Аллели класса I можно разделить по размеру на 3 основных подкласса. Малый подкласс (Is) включает аллели с длиной, близкой с размером аллеля 655 п.н., который состоит из 312 повтора и наиболее распространен у больных ИЗСД среди аллелей своего подкласса. Аналогичным образом средний подкласс (Im) состоит из аллелей, среди которых преобладает аллель 786 п.н. с 40 повторами, а большой подкласс (Il) объединяет аллели по соседству с аллелем 814 п.н., содержащего 42 повторяющихся звена классов [29]. Сильное неравновесие по сцеплению обнаружено для определенных аллелей VNTR класса I и микросателлита НUMTH01. Особенно заметно оно между аллелями подкласса Is и аллелем Z-4 локуса НUMTH01, а также между аллелями среднего подкрасса и аллелем Z-12 (9), в то время как подкласс Im сцеплен с аллелем Z-16 (рис. 5) [29].
Вскрытие механизмов взаимодействия между разными генетическими локусами предрасположенности к одному и тому же наследственному заболеванию является важной ступенью в раскрытии их роли в патогенезе последнего. Так, локусы IDDM1 и IDDM2 могут взаимодействовать друг с другом через посредство продуктов экспрессии, участвующих в одних и тех же или перекрывающихся биохимических путях, нарушение которых приводит к развитию диабета. Инсулин может выступать в качестве аутоантитела и его презентация Т-клеткам рестрицируется определенными молекулами HLA класса I или II. О взаимодействии между локусами IDDM1 и IDDM2  свидетельствуют следующие факты. Предохраняющие аллели VNTR класса III уменьшают риск развития ИЗСД у лиц 1-й степени родства с выявленными аутоантителами, несмотря на наличие у этих лиц предрасполагающих генотипов HLA [38]. В то же время наличие генотипа, гомозиготного по аллелям VNTR класса I никоим образом не влияет на 25-кратный риск развития ИЗСД у пациентов с высокопредрасполагающим генотипом DQA1*030-DQB10302/DQA1* 0501-DQB18 0201 [44]. Также не обнаружено предпочтительной передачи предрасполагающих аллелей локуса INS больным детям, гомозиготным по DR3 [23].

Как уже упоминалось, гена 5`VNTR гена INS способен влиять на экспрессию инсулина. Данный минисателлит содержит высокоаффинные участки связывания фактора транскрипции Pur-1, который обладает способностью к индукции экспрессии INS в клетках, не способных к нормальной продукции данного гормона [25]. Белок MAZ, родственный Pur-1, связан с терминацией транскрипции. Участки связывания этого белка могут присутствовать в промоторных областях многих генов, предотвращая сбои в транскрипции (эффект транскрипционной интерференции) и осуществляя эффективную терминацию, особенно в случае таких близко расположенных генов, какими являются гены TH и INS [2]. Вероятная функция 5`VNTR состоит в том, чтобы предотвращать сквозную транскрипцию гена INS и соседнего с ним гена ТН. Анализ нуклеотидной последовательности аллеля VNTR длиной 698 п.н. выявил присутствие 17 областей с более чем 70%-ной гомологией с консенсусной последовательностью участка связывания MAZ [25]. Накоплено достаточно данных о влиянии аллельной вариабельности VNTR гена INS на уровни инсулина, его секрецию и экспрессию [7, 33, 37, 43], однако связано ли это с патогенезом ИЗСД, требует дальнейшей проверки.

Помимо ИЗСД, полиморфный локус 5` INS-VNTR был исследован на связь с другим наиболее распространенным типом диабета - неинсулинзависимым (ИНСД) [6, 18, 24, 30, 31], а также с другими нарушениями (диабетическая гипертриглицеридимия [21], ожирение и гиперинсулинемия (45), атеросклероз [28], сердечно-сосудистая патология [1] и т.д.). До 20% больных ИНСЖ, по всей видимости, имеют так называемый поздний диабет 1-го типа, поэтому данная разновидность диабета и ИЗСД должны иметь многие общие корни. У больных ИНСД в ряде европейских популяций показано достоверно более высокое содержание гомозигот по аллелям класса III 5` INS-VNTR в сравнении с недиабетическим контролем [18, 30, 33], что указывает на связь данного генотипа с ИНСД.

Создается впечатление, что аллели минисателлита. Являющиеся предохраняющими к развитию ИЗСД, в случае ИНСД, наоборот, оказывают предрасполагающее воздействие.

Продукты генов INS и IGF2 являются важными гормонами роста, особенно в период внутрутробного развития плода. Нарушения экспрессии гена IGF2 ведут к гигантизму плода (синдром беквита-Виндемана) и развитию рака Вильмса [16, 32]. Предполагают, что полиморфизм 5` INS-VNTR и ген IGF2 каким-то образом ассоциированы друг с другом и определенные аллели минисателлита могут влиять на экспрессию инсулинподобного гормона роста, что может играть некую роль в становлении рака Вильмса, развитие которого связано с модификацией или дефицитом по IGF2 [40].
В любом случае, исследования роли минисателлита гена IBS в развитии ИЗСД и других наследственных заболеваний взаимно дополняют друг друга и результаты генетического анализа одной патологии могут быть использованы для аналогичного изучения другой.